Séquençage haut débit ciblé de panels de gènes dans la prise en charge des sarcomes - Rapport d'évaluation

Objectif

Le 27 octobre 2021, la Direction générale de l’offre de soins a saisi la Haute Autorité de santé pour évaluer les actes de séquençage haut débit ciblé en génétique somatique des cancers inscrits au Référentiel des actes innovants hors nomenclature. L’objectif de cette évaluation est d’évaluer l’utilité clinique du séquençage haut débit ciblé de panels de gènes dans la prise en charge des sarcomes (excepté les tumeurs stromales gastro-intestinales[1]) en soin courant, en vue d’apprécier l’opportunité de sa prise en charge financière pérenne par l’Assurance maladie.

Cette évaluation s’inscrit dans le cycle pluriannuel d’évaluations engagées par la Haute Autorité de santé pour répondre à la saisine de la Direction générale de l’offre de soins. les actes de séquençage haut débit ciblé en génétique somatique des cancers inscrits au Référentiel des actes innovants hors nomenclature. L’objectif de cette évaluation a été de déterminer l’intérêt du recours au séquençage haut débit ciblé de panels de gènes pour préciser la prise en charge des sarcomes (hors tumeurs stromales gastro-intestinales [GIST]) dans le cadre des soins courants, en vue d’apprécier l’opportunité de sa prise en charge financière pérenne par l’Assurance maladie. Il s’agit de définir l’utilité clinique de cet acte, les altérations moléculaires d’intérêt et la place de cette technique dans la stratégie de prise en charge des patients atteints de ces tumeurs.

Méthode

 La méthode utilisée pour la présente évaluation a reposé sur :

• l’analyse critique et synthétique de la littérature synthétique et des opinions d’experts identifiés via une recherche bibliographique systématique ;
• l’identification des biomarqueurs actionnables par des thérapies ciblées ayant apporté la preuve de leur intérêt clinique pour la prise en charge des sarcomes ; et
• la consultation externe des experts du groupe de travail constitué pour l’évaluation d’une part, et des parties prenantes ainsi que de l’Institut national du cancer (INCa), d’autre part.

Résultats et conclusions

Eu égard à la rareté de la pathologie, les résultats sont basés sur des niveaux de preuve limités et il conviendra donc de les interpréter avec réserve.

L’analyse critique et synthétique des documents retenus, appuyée par l’opinion des experts, suggère que les performances diagnostiques du séquençage haut débit ciblé sont suffisantes pour la détection des altérations moléculaires impliquées dans les sarcomes (translocations et mutations), excepté dans le cas des amplifications et des délétions homozygotes.

Sur cette base, la Haute Autorité de santé estime que l’acte de séquençage haut débit ciblé de panels de gènes réalisé chez des patients adultes ou pédiatriques présentant un sarcome (hors tumeur stromale gastro-intestinale) présente une double utilité clinique pour le soin courant : diagnostique et prédictive.

La Haute Autorité de santé considère que son utilisation est justifiée dans les situations suivantes :

1. Séquençage haut débit ciblé à visée diagnostique : analyses d’un panel de gènes diagnostique ARN ou ADN à l’issue des analyses clinico-pathologiques (morphologiques, histologiques, immunohistochimiques voire moléculaires) uniquement dans les cas suivants :

• en cas de suspicion de sarcome à translocation ou mutation dont le diagnostic n’est pas certain ;
• ou en cas d’urgence thérapeutique ;
• ou en cas de matériel biologique tumoral ayant conduit à des résultats peu qualitatifs ou artéfactuels à l’issue des analyses clinico-pathologiques précédemment citées, et si la morphologie est évocatrice ou compatible avec un sarcome à translocation ou mutation.

Ces indications restent valables quel que soit le stade de la tumeur des patients, y compris au stade localement avancé ou métastatique.

Excepté dans ces indications, la Haute Autorité de santé ne préconise pas le recours au SHD ciblé de panels de gènes à visée diagnostique. Son utilisation n’est notamment pas indiquée dans les circonstances suivantes :

• pour la détection de certains types d’altérations moléculaires : amplifications, et délétions homozygotes ;
• dans certaines situations cliniques :
  • en cas de suspicion de tumeurs mésenchymateuses gynécologiques ;
  • en cas de suspicion de sarcomes à génétique complexe ;
  • en cas d’important degré d’incertitude diagnostique.

La composition des deux panels de gènes diagnostiques ARN et ADN à employer spécifiquement dans les indications validées est la suivante :

L’ensemble des altérations moléculaires pertinentes du panel doit être séquencé et analysé.

En fonction du type de sarcome suspecté ainsi que des altérations moléculaires qui le caractérisent, l’un ou l’autre des deux panels de gènes diagnostiques (ARN ou ADN) pourra être séquencé et analysé.

• Pour la détection des translocations, il est préférable de recourir au panel ARN.
• Pour la détection des mutations, le panel ADN ou bien le panel ARN pourra être séquencé et analysé, à l’appréciation du pathologiste.

2. Séquençage haut débit ciblé à visée prédictive : en cas de sarcome des tissus mous éligible à être traité par thérapie ciblée, pour analyse du ou des biomarqueurs actionnables prédictifs suivants dans les indications correspondantes :

• ALK : recherche chez les patients pédiatriques (âgés de = 6 à < 18 ans) ayant une tumeur myofibroblastique inflammatoire (TMI) non résécable en rechute ou réfractaire, afin d’accéder à un traitement par le crizotinib le cas échéant ;
• COL1A1-PDGFB : recherche chez les patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable, et chez les patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d’un traitement chirurgical, afin d’accéder à un traitement par l'imatinib le cas échéant ;
• fusions de NTRK1-2-3 : recherche chez les patients pédiatriques ayant un fibrosarcome infantile ou un autre sarcome des tissus mous au stade localement avancé ou métastatique, et réfractaire ou en rechute, et chez les patients adultes atteints de sarcomes des tissus mous ayant une maladie au stade localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère, et lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante (voir rubriques 4.4 et 5.1 du RCP du larotrectinib), afin d’accéder à un traitement par le larotrectinib, le cas échéant.

La Haute Autorité de santé préconise d’effectuer ces analyses prédictives dans ces indications spécifiques uniquement si le statut du biomarqueur d’intérêt est encore inconnu lors de la phase de décision thérapeutique, dans la mesure où il n’aurait pas été déjà détecté précédemment au cours de la prise en charge du patient (notamment au diagnostic), afin d’éviter la multiplication non pertinente d’analyses moléculaires.

La Haute Autorité de santé considère que le séquençage haut débit ciblé devrait être réalisé à partir de prélèvements tissulaires (FFPE ou congelés). La composition des panels de gènes diagnostiques et des biomarqueurs prédictifs pourra être actualisée au fur-et-à-mesure de l’avancée des connaissances scientifiques et de la parution de nouvelles données, selon des modalités bien définies.

En dehors des situations cliniques spécifiques identifiées par le réseau NETSARC+ comme ne justifiant pas d’emblée d’un avis spécialisé, la Haute Autorité de santé estime préférable d’encadrer la prise en charge de l’acte (à savoir : sa prescription, sa réalisation ainsi que son interprétation) au réseau clinique de référence national NETSARC+, eu égard à sa complexité.

[1] L’évaluation d’un panel de gènes par séquençage haut débit ciblé dans la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) a déjà été publiée par la Haute Autorité de santé courant 2024.

Par ailleurs, les syndromes génétiques de prédisposition à des sarcomes ou à d’autres types de tumeurs figurant dans le chapitre des Tumeurs des tissus mous et des os de la cinquième édition de la Classification des tumeurs de l’Organisation mondiale de la santé ([OMS] par exemple le syndrome de Li-Fraumeni, l’enchondromatose, ou la neurofibromatose de type I) ne relèvent pas du périmètre de cette évaluation et ne seront donc pas traités dans ce rapport. En effet, la génétique constitutionnelle (et les syndromes de prédisposition) et la génétique somatique des cancers font l’objet d’évaluations distinctes.