ZOLGENSMA (onasemnogène abéparvovec) - Amyotrophie spinale

Réévaluation.

L'essentiel

Avis favorable au remboursement uniquement dans « le traitement des patients atteints d’amyotrophie spinale 5q (mutation bi allélique du gène SMN1) :

• chez les patients présymptomatiques et ayant jusqu’à 3 copies du gène SMN2,
• avec un diagnostic clinique de SMA de type 1 ou de type 2 ».

Quel progrès ?

Un progrès thérapeutique uniquement chez les patients présymptomatiques avec 3 copies du gène SMN2.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

En raison de la complexité de la prise en charge de cette maladie, la décision de traitement par ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) devra être prise au cas par cas lors de réunions de concertation pluridisciplinaire au sein des centres de référence et de compétences des maladies neuromusculaires de la filière FILNEMUS. L’utilisation de ce médicament est réservée aux médecins hospitaliers spécialistes en neurologie ou pédiatrie de la SMA.

En l’absence de comparaison robuste par rapport à SPINRAZA (nusinersen) et EVRYSDI (risdiplam), la Commission précise que le choix entre ces trois traitements devrait être fait en prenant en compte :

• l’âge des patients, dans un contexte où la Commission rappelle l’importance de débuter un traitement par ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) le plus rapidement possible et idéalement chez des patients présymptomatiques[1],
• l’état clinique des patients, dans la mesure où la Commission rappelle l’intérêt d’avoir une fonction respiratoire préservée et une absence de troubles de la déglutition pour administrer le traitement,
• les comorbidités des patients au regard du profil de tolérance de chaque traitement avec pour ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) un profil caractérisé par une toxicité hépatique importante et un risque grave de microangiopathie thrombotique (MAT) nécessitant un suivi biologique adapté et régulier,
• du type de SMA et du nombre de copie du gène SMN2,
• les modalités d’administration différentes de ces médicaments, ainsi que le choix des familles.

La Commission souligne également qu’à ce jour, on ne dispose pas de données d’efficacité avec ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) chez :

• les patients avec un diagnostic clinique de SMA de type 2, contrairement à SPINRAZA (nusinersen) et ERVYSDI (risdiplam),
• les patients avec une SMA de type 1 et 1 ou 3 copies du gène SMN2,
• les patients pesant plus de 13,5 kg,
• les patients traités après l’âge de 6 mois,
• les patients qui auraient précédemment été traités par SPINRAZA (nusinersen) ou EVRYSDI (risdiplam).

Par ailleurs, bien que constatée en pratique clinique, on manque d’informations précises relatives à l’utilisation de SPINRAZA (nusinersen) ou d’EVRYSDI (risdiplam) chez des patients préalablement traités par ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec).

La Commission rappelle également l’importance du respect des mesures spécifiées dans le RCP de ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) avant et pendant son administration, et lors du suivi des patients, notamment les mesures immunitaires, hépatiques, rénales et hématologiques (rubrique 4.2 du RCP).

En plus de ces mesures, la Commission recommande que l’administration de ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) soit suivie d’une hospitalisation en USCP (unité de surveillance continue pédiatrique) pendant au minimum 24 heures.

De plus, elle insiste de nouveau sur l’importance chez tous les patients :

• de la surveillance rénale (créatininémie et bandelette urinaire réactive),
• de la surveillance hématologique (numération-formule sanguine dans la semaine suivant la perfusion puis à intervalles réguliers,
• de la recherche d’une hémolyse (schizocytes, dosages haptoglobine et LDH),
• d’un bilan rénal complet en cas de thrombopénie confirmée, compte tenu de plusieurs cas de microangiopathie thrombotique (MAT) graves rapportés dans les 2 premières semaines suivant l’administration de ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec).

Compte tenu des cas d’insuffisance hépatique aiguë rapportés, dont certains mortels, la Commission souligne l’importance cruciale d’un suivi rapproché du bilan hépatique devant toute élévation des transaminases, jusqu’à un retour à la normale et au-delà.

Place de ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) :

• Chez les patients présymptomatiques ayant 1, 2 ou 3 copies du gène SMN2: il s’agit d’un traitement de 1ère intention, au même titre que SPINRAZA (nusinersen), compte tenu de l’efficacité suggérée par rapport à l’histoire naturelle de la maladie.
• Chez les patients atteints d’une SMA de type 1 : il s’agit d’un traitement de 1ère intention, au même titre que SPINRAZA (nusinersen) et EVRYSDI (risdiplam), compte tenu de l’efficacité suggérée par rapport à l’histoire naturelle de la maladie.
• Chez les patients atteints d’une SMA de type 2 : compte tenu de l’absence de données, mais en raison du continuum de la maladie entre les types 1 et 2 en termes de physiopathologie et de caractéristiques des patients, et de son efficacité jugée extrapolable, ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) est une option thérapeutique chez ces patients, mais il convient de privilégier SPINRAZA (nusinersen) et EVRYSDI (risdiplam), qui ont démontré une efficacité chez ces patients.
• Chez les patients atteints d’une SMA de type 3 : ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) n’a pas de place dans la stratégie thérapeutique, compte tenu de l’absence de donnée (contrairement à SPINRAZA (nusinersen) et EVRYSDI (risdiplam), d’une efficacité non extrapolable et d’un besoin médical moindre par rapport aux SMA de type 1 et 2.  

Recommandations particulières

Recommandations particulières au vu des exigences de qualité et de sécurité des soins liées au médicament

En raison de la complexité de la prise en charge de cette maladie rare et des risques liés à l’administration de ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec), la Commission recommande en plus des mesures inscrites dans le RCP que :

• la décision de traitement soit prise au cas par cas lors de réunions de concertation pluridisciplinaire au sein des centres de référence et de compétences des maladies neuromusculaires de la filière FILNEMUS,
• l’utilisation de ce médicament soit réservée aux médecins hospitaliers spécialistes en neurologie ou pédiatrie de la SMA,
• l’administration de ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) soit suivie d’une hospitalisation en USCP (unité de surveillance continue pédiatrique) pendant au minimum 24 heures.

De plus, elle insiste de nouveau sur l’importance chez tous les patients :

• de la surveillance rénale (créatininémie et bandelette urinaire réactive)
• de la surveillance hématologique (numération-formule sanguine dans la semaine suivant la perfusion puis à intervalles réguliers
• de la recherche d’une hémolyse (schizocytes, dosages haptoglobine et LDH)
• d’un bilan rénal complet en cas de thrombopénie confirmée, compte tenu de plusieurs cas de microangiopathie thrombotique (MAT) graves rapportés dans les 2 premières semaines suivant l’administration de ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec).

Compte tenu des cas d’insuffisance hépatique aiguë rapportés, dont certains mortels, la Commission souligne l’importance cruciale d’un suivi rapproché du bilan hépatique devant toute élévation des transaminases, jusqu’à un retour à la normale et au-delà.

Autres demandes

La Commission souligne que conformément à sa demande formalisée dans sa précédente évaluation, la transmission des cas identifiés de MAT a bien été faite. Cependant, la Commission regrette la mauvaise qualité de certaines observations relatives à ces cas. De plus, la classification des cas suspectés de MAT pose question et devrait être rediscutée. Elle recommande que l’évaluation de ces cas suspectés soit revue par un comité indépendant.

Avis économique

Ce produit a fait l'objet d'un avis économique rendu par la Commission d'évaluation économique et de santé publique le 21/11/2023.  

L’indication évaluée est restreinte par rapport à l’AMM et porte sur l’indication qui a fait l’objet d’une demande de réévaluation par la Commission de Transparence.

L’évaluation déposée par l’industriel ne permet pas de démontrer l’efficience de ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) pour l’indication des patients présymptomatiques atteints d’une SMA avec une délétion bi-allélique du gène SMN1 et jusqu’à 3 copies du gène SMN2 en raison d’une incertitude globale majeure, qui rend les résultats ininterprétables. Les résultats de l’analyse d’impact budgétaire sont en revanche présentés.

> ZOLGENSMA - Avis économique (pdf)