KYMRIAH (tisagenlecleucel) - Leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) à cellules B réfractaire

Réévaluation à la demande de la CT.

L'essentiel

Avis favorable au remboursement dans le traitement des « Enfants et jeunes adultes jusqu’à 25 ans inclus atteints de leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) à cellules B réfractaire, en rechute après greffe ou après la deuxième rechute ou plus ».

Quel progrès ?

Un progrès thérapeutique dans la prise en charge.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

KYMRIAH (tisagenlecleucel) est un traitement de 1^ère intention chez les enfants et jeunes adultes jusqu’à 25 ans inclus atteints de LAL B réfractaire, en rechute après greffe ou à partir de la 2ème rechute. D’après les critères d’inclusions des essais cliniques, cette indication correspond aux patients :

• en 2^ème rechute médullaire ou plus,
• ou en rechute médullaire après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique, réalisée au moins 6 mois avant l’injection de tisagenlecleucel,
• ou ayant une maladie réfractaire primaire, définie par l’absence de rémission complète après deux cycles de chimiothérapie,
• ou ayant une maladie chimio-réfractaire définie par l’absence d’une rémission complète après 1 cycle de chimiothérapie chez les patients en rechute,
• ou intolérants ou en échec à 2 lignes d’un inhibiteur de tyrosine kinase en cas de LAL B Ph+,
• ou inéligibles à une GCSH allogénique en raison de comorbidités, de contre-indications aux traitements de conditionnement à la GCSH, d’absence de donneur compatible, d’antécédent de GSCH ou de refus de la GCSH par le patient.

En raison des délais depuis la détermination de l’éligibilité du patient à un traitement par cellules CAR- T, la leucaphérèse, la production des cellules génétiquement modifiées, la chimiothérapie lymphodéplétive jusqu’à l’acheminement au patient pour la réinjection, pour être éligibles à KYMRIAH, les patients doivent avoir un état général et une espérance de vie compatibles avec ces délais.

Faute de donnée comparative robuste, la place de KYMRIAH (tisagenlecleucel) par rapport à ses alternatives thérapeutiques, et en particulier le blinatumomab (BLINCYTO) n’est pas connue. Néanmoins, prenant en compte les résultats des comparaisons indirectes ajustées et dans la mesure où des rémissions durables sont observées avec KYMRIAH (tisagenlecleucel), chez les patients ayant un état général et une espérance de vie compatibles avec l’administration d’un traitement par CAR T, la Commission considère que KYMRIAH (tisagenlecleucel) devrait être privilégié. La Commission rappelle que l’efficacité et la tolérance de KYMRIAH (tisagenlecleucel) chez les patients prétraités par BLINCYTO (blinatumomab) n’est pas établie. Cependant, conformément au RCP : « Il existe une expérience limitée de l’utilisation de Kymriah chez les patients précédemment exposés à une thérapie ciblée contre les CD19. Bien qu’une activité de tisagenlecleucel ait été observée, les données sont actuellement trop limitées pour permettre une évaluation adéquate du profil bénéfice/risque chez ces patients. Kymriah n’est pas recommandé si le patient a rechuté avec une leucémie CD19-négative après un traitement antérieur par une thérapie anti-CD19 ».

Il persiste des inconnues ou des incertitudes quant à l’expression tumorale du CD19 qui, dans les essais cliniques, devait avoir été mise en évidence dans les 3 mois précédant l’inclusion pour les patients en rechute. Par conséquent, l’efficacité et la tolérance de KYMRIAH (tisagenlecleucel) en l’absence d’expression tumorale du CD19 n’est pas connue.

Les données d’efficacité et la tolérance de KYMRIAH (tisagenlecleucel) chez les patients âgés de moins de 3 ans à l’inclusion ou de plus de 21 ans au moment du diagnostic restent limitées.

Enfin, la Commission rappelle également que :

• compte tenu de la fréquence élevée d’événements indésirables de grades ≥ 3 (environ 80% des patients), avec en particulier des syndromes de relargage cytokinique, des effets indésirables neurologiques et des séjours possibles en réanimation, mais aussi des contraintes liées à la nécessité d’une hospitalisation longue ainsi qu’à l’éloignement éventuel du centre qualifié, l’information des patients sur ces contraintes et les risques encourus est primordiale,
• KYMRIAH (tisagenlecleucel) doit être administré dans un établissement de santé spécifiquement qualifié pour l’utilisation des CAR T,
• et que le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et le PGR doivent être respectés et une surveillance particulière pendant et après le traitement est requise.

Recommandations particulières

Demandes particulières inhérentes à la prise en charge

L’utilisation de KYMRIAH (tisagenlecleucel) est limitée à un nombre restreint de centres qualifiés à l’usage des CAR T compte tenu de la complexité de la procédure, ainsi que précisé dans l’arrêté du 8 août 2019. Dans ce contexte, la Commission rappelle l’importance d’une prise en charge globale (incluant notamment les déplacements et les hébergements à proximité des établissements de santé qualifiés, lorsque nécessaire) comme relayé par les associations de patients et d’usagers.

Autres demandes

La Commission rappelle l’importance, pour les patients et leurs aidants le cas échéant, de disposer d’une information adaptée à la complexité de la procédure CAR T, aux contraintes liées aux hospitalisations prolongées et aux risques encourus par le patient.