Détection de mutations par expansion de nucléotides – Rapports d'évaluation

Objectif

Cette évaluation répond à une demande de l’Union nationale des caisses d’Assurance maladie qui souhaitait que la HAS se prononce sur l’opportunité du transfert éventuel de l’acte de détection de mutations par expansion de nucléotides de la liste complémentaire vers la nomenclature des actes de biologie médicale (NABM). Cet acte est réalisé principalement pour le diagnostic de maladies neurologiques rares, graves et invalidantes. La HAS évalue l’intérêt médical de cet acte dans dix-sept de ces maladies et dans différents contextes (postnatal, prénatal, préimplantatoire).

L’évaluation est menée en trois volets :

• le premier volet (finalisé) porte sur la détection de mutations par expansion de nucléotides dans le contexte de la maladie de Huntington, de l’ataxie de Friedreich, des ataxies spinocérébelleuses de type 1, 2, 3, 6, 7, 17 (SCA 1, 2, 3, 6, 7, 17) et du syndrome CANVAS ;
• le deuxième volet (finalisé) concerne les dystrophies myotoniques de type 1 (maladie de Steinert) et de type 2 (proximal myotonic myopathy), la sclérose latérale amyotrophique et/ou la démence fronto-temporale avec mutation du gène C9orf72, et l’atrophie musculaire spino-bulbaire (maladie de Kennedy) ;
• le troisième volet (en cours) porte sur le syndrome de l’X fragile et les maladies associées à une prémutation dans le gène FMR1 (syndrome de tremblement-ataxie associé à l’X fragile, insuffisance ovarienne précoce associée à l’X fragile).

A noter que le séquençage n’est pas inclus dans cette évaluation.

Méthode

Afin de répondre à la demande, la HAS a réalisé :

• une analyse critique de la littérature (littérature synthétique [revues systématiques avec ou sans méta-analyse, rapports d’évaluation technologique, recommandations professionnelles, arbres décisionnels de l’Association nationale des praticiens de génétique moléculaire et revues générales issues de la base GeneReviews®] et études observationnelles pour le CANVAS), identifiée par une recherche systématique et sélectionnée sur des critères explicites ;
• le recueil de la position d’experts individuels ;
• le recueil du point de vue collectif des organismes professionnels, filières et centres de référence maladies rares et des associations de patients/usagers concernés par le sujet.

Résultats

Volet 1 – Détection de mutations par expansion de nucléotides dans le contexte de la maladie de Huntington, de l’ataxie de Friedreich, des ataxies spinocérébelleuses de type 1, 2, 3, 6, 7, 17 (SCA 1, 2, 3, 6, 7, 17) et du syndrome CANVAS

Sur la base de l’ensemble des éléments recueillis et analysés, la HAS a rendu les conclusions suivantes :

Il apparait médicalement pertinent de proposer une recherche de mutation par expansion de nucléotides :

• dans le cadre de la maladie de Huntington, de l’ataxie de Friedreich et des SCA 1, 2, 3, 6, 7, 17 :
  • pour le diagnostic postnatal chez des patients symptomatiques, ou chez des personnes asymptomatiques majeures apparentées,
  • pour le diagnostic prénatal et préimplantatoire ;
• dans le cadre du CANVAS pour le diagnostic postnatal chez des patients symptomatiques, ou chez des personnes asymptomatiques majeures apparentées.

En revanche, à ce jour, et sur la base de cette évaluation qui vise à rendre un avis sur l’inscription à la NABM, il n’y a pas encore d’éléments permettant d’identifier une pertinence médicale à la recherche de mutation par expansion de nucléotides responsable de CANVAS au niveau du gène RFC1 dans le cadre du diagnostic prénatal ou préimplantatoire.

Par ailleurs, il est rappelé l’importance de la discussion puis de la validation des indications du diagnostic prénatal ou préimplantatoire en Centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal, quelle que soit la maladie considérée.

Volet 2 - Détection de mutations par expansion de nucléotides dans le contexte des dystrophies myotoniques de type 1 (maladie de Steinert) et de type 2 (proximal myotonic myopathy), de la sclérose latérale amyotrophique et/ou de la démence fronto-temporale avec mutation du gène C9orf72, et de l’atrophie musculaire spino-bulbaire (maladie de Kennedy)

Sur la base de l’ensemble des éléments recueillis et analysés, la HAS a rendu les conclusions suivantes :

Il apparait médicalement pertinent de proposer une recherche de mutation par expansion de nucléotides :

• dans le cadre de la dystrophie myotonique de type 1, de la sclérose latérale amyotrophique et/ou de la démence fronto-temporale et de la maladie de Kennedy dans le contexte postnatal chez des patients symptomatiques, ou chez des personnes asymptomatiques apparentées, pour le diagnostic prénatal et préimplantatoire ;
• dans le cadre de la dystrophie myotonique de type 2 pour le diagnostic postnatal chez des patients symptomatiques, ou chez des personnes asymptomatiques majeures apparentées.

En revanche, à ce jour, et sur la base de cette évaluation qui vise à rendre un avis sur l’inscription à la NABM, il n’y a pas encore suffisamment d’éléments permettant d’identifier une pertinence médicale à la recherche de mutation par expansion de nucléotides responsable de la dystrophie myotonique de type 2 dans le cadre du diagnostic prénatal ou préimplantatoire ; la recherche de cette mutation, sauf exception, n’est pas demandée dans ce contexte en France.

Il est rappelé l’importance de la discussion puis de la validation des indications du diagnostic prénatal ou préimplantatoire en Centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal, quelle que soit la maladie considérée.

Les différentes maladies considérées dans le cadre de ces évaluations sont des maladies graves et invalidantes pour lesquelles il n’y a pas de traitement permettant de les guérir ou de les prévenir. Néanmoins, la détection des mutations par expansion de nucléotides responsables de ces maladies en postnatal permet de :

• réduire l’errance diagnostique face à une présentation clinique qui peut être variable ou peu spécifique et parfois limiter le recours à des tests invasifs ;
• préserver le plus longtemps possible l’autonomie, les capacités fonctionnelles du patient et sa qualité de vie en lui proposant une surveillance, une détection et une prise en charge précoce des manifestations cliniques/complications de la maladie, une prise en charge et un accompagnement médico-social et psychologique ;
• mieux planifier son projet de vie (professionnel, familial, financier, procréation, etc.) ;
• proposer au patient et à sa famille un conseil génétique ;
• proposer le soutien des associations de patients.

La détection de ces mutations en prénatal ou préimplantatoire informe les couples du risque d’avoir un enfant atteint de ces maladies graves, invalidantes et incurables.

Les conclusions de la HAS (rapport ci-dessous) précisent enfin les conditions prescription, de réalisation et de rendu des résultats de cet acte, en particulier :

• les conditions de prescription, et notamment :
  • le rappel des principes d’autonomie de la personne, de l’importance de recueillir par écrit son consentement exprès préalablement à la réalisation de l’examen et en lui proposant un délai raisonnable de réflexion, du droit pour la personne de savoir ou de ne pas savoir le résultat de son examen, de son obligation d’information des membres de sa famille ;
  • l’importance d’une prescription par un médecin formé, travaillant en relation avec une équipe de génétique ;
  • la nécessité d’informer le patient sur l’existence des filières, centres de référence et de compétence maladies rares et des associations de patients, et de lui proposer une prise en charge, un accompagnement (y compris psychologique) et un suivi au sein de ceux-ci ;
• la réalisation de l’acte au sein de laboratoires de biologie médicale ayant une expertise dans le diagnostic de ces maladies et travaillant en lien avec les filières maladies rares, centres de référence maladies rares et laboratoires de biologie médicale de référence ;
• le choix des techniques (PCR standard fluorescente et RP-PCR essentiellement, +/- Southern-blot) en fonction des caractéristiques de la mutation ;
• l’interprétation des résultats de l’examen, le contenu souhaitable du compte-rendu et les modalités d’annonce du diagnostic.