Évaluation d’actes professionnels de biologie médicale et d’anatomocytopathologie en sortie du référentiel des actes innovants hors nomenclature (RIHN)

Article HAS - Mis en ligne le 02 août 2024

Conformément à l’article L.162-1-24 du Code de la sécurité sociale, la Haute Autorité de santé (HAS) est chargée d’évaluer les actes innovants de biologie médicale et d’anatomocytopathologie pris en charge de manière conditionnelle, dérogatoire et transitoire au titre de l’article L.162-1-24 du code de la sécurité sociale, via l’inscription sur le référentiel des actes innovants hors nomenclature (RIHN). Cette évaluation a pour objectif d’évaluer le service attendu (SA) et l’amélioration du service attendu (ASA) de ces actes en vue d’éclairer sur la pertinence d’un remboursement pérenne de droit commun par l’Assurance maladie.

Dans ce contexte, la HAS a été saisie par la direction générale de l’offre de soins (DGOS) pour évaluer les actes les plus onéreux inscrits au RIHN. Ces actes les plus onéreux du RIHN relèvent de deux techniques de biologie moléculaire, utilisées potentiellement à des fins de diagnostic, de pronostic, de décision thérapeutique ou de suivi, dans trois champs :

les cancers > séquençage haut débit ciblé de panels de gènes en génétique somatique (non héréditaire) ;

les maladies infectieuses > tests par amplification des acides nucléiques (TAAN) dont les plus connus sont les PCR (Polymerase Chain Reaction en anglais) pour la détection d’agents infectieux.

les maladies rares > séquençage haut débit de panels de gènes en génétique constitutionnelle (héréditaire) ;

Étant donné le champ extrêmement large de cette saisine impliquant un très grand nombre d’évaluations à mener, un programme pluriannuel d’évaluation s’avère nécessaire. Dans cette optique, et compte tenu du caractère générique des libellés des actes inscrits sur le RIHN, la HAS a procédé en trois temps. RIHN schéma

Des enquêtes nationales de pratique ont d’abord été menées auprès des structures et professionnels concernés, dans chacun des trois champs. Elles ont permis de recenser et de caractériser l’usage actuel en soins courants en France des actes du RIHN à évaluer (nature/composition des tests et indications) ;

Sur la base de chacun des trois états des lieux ainsi réalisés, le périmètre d’évaluation a été défini en fonction de groupes d’évaluation qui ont été priorisés selon des critères collectivement établis, conduisant à l’élaboration du programme pluriannuel d’évaluation.

Les évaluations sont ensuite menées selon le programme pluriannuel, par vagues successives. À l’issue de la première vague, des principes d’évaluation sont également élaborés pour chacun des trois champs, cadrant ainsi les modalités/méthodes d’évaluation. Ainsi, eu égard à la grande quantité d’évaluations à mener, il convient de disposer d’une méthode d’évaluation qui puisse être mobilisée à l’identique d’une évaluation à une autre afin de garantir la reproductibilité des évaluations et leurs réalisations par vagues successives, dans le cadre d’une procédure simplifiée.

Pour en savoir plus : Favoriser l’accès aux actes innovants : la HAS impulse un nouvel élan au RIHN

Actes de séquençage haut débit ciblé (panels de gènes) de génétique somatique des cancers

Enquête nationale de pratique

Cette enquête a permis de de caractériser finement l’utilisation du séquençage haut débit ciblé en génétique somatique des cancers en France. Elle a particulièrement permis d’identifier les indications et les altérations géniques intégrées dans les panels utilisés en 2022 en France.

Mais au-delà de ces éléments qui vont permettre à la HAS de mener ses évaluations, le principal enseignement de cette enquête est la mise en évidence d’une hétérogénéité majeure dans la pratique du séquençage haut débit ciblé en génétique somatique des cancers en France. Cette hétérogénéité porte sur de multiples dimensions : composition des panels de gènes utilisés, indications du séquençage haut débit ciblé, finalités d’utilisation, place dans la stratégie de prise en charge…

Il est nécessaire de déterminer la composition des panels de gènes ciblés remboursables par l’Assurance maladie sur la recherche d’altérations moléculaires dont l’utilité clinique est prouvée dans la prise en charge des patients. L’harmonisation des pratiques permettra de donner la même chance à tous les patients d’avoir accès aux mêmes tests quelles que soient leurs zones d’habitation.

Accéder à l’ enquête de pratique

Programme pluriannuel d’évaluation

Sur la base de l’ensemble des situation cliniques identifiées lors de l’enquête de pratique, la HAS a défini, avec la participation des parties prenantes et institutions publiques de santé concernées, des groupes d’évaluation qui ont ensuite été priorisés.

Les modalités d’élaboration de cette priorisation sont détaillées dans le programme pluriannuel d’évaluation .

Au total, 27 groupes d’évaluation ont été définis, répartis en 9 vagues successives d’évaluation. Chaque vague comporte donc 3 évaluations portant sur un cancer fréquent sur tumeur solide, un cancer rare et/ou pédiatrique et une hémopathie maligne.

Vagues	Indications
1ère vague	Cancer du poumon (biopsie solide)	Tumeurs stromales gastro-intestinales	Leucémie lymphoïde chronique
2ème vague	Cancer du poumon (biopsie liquide)	Sarcomes	Myélome multiple
3ème vague	Inhibiteurs de PARP (cancers de l'ovaire, du sein, du pancréas et de la prostate)	Cholangiocarcinome	Syndrome myélodysplasique
4ème vague	Cancer de l'endomètre	Tumeurs neuro-oncologiques	Leucémie aigüe myéloïde
5ème vague	Mélanome	Cancer colorectal	Néoplasie myéloproliférative
6ème vague	Cancer de la thyroïde ou cancer thyroïdien localement avancé	Neuroblastome	Hémopathies lymphoïdes matures (hors LLC)
7ème vague	Cancers ORL	Cancer de la vessie	Leucémie aigüe lymphoblastique
8ème vague	Tumeurs épidermoïdes	Hémopathies myéloïdes rares (mastocytose, vexas…)	Cancer du thymus
9ème vague	Leucémie myéloïde chronique	Errance diagnostique avec suspicion d’hémopathie, hématopoïèse clonale	Aplasie médullaire

Principes d’évaluation des actes de séquençage haut débit ciblé en génétique somatique des cancers

Afin de donner de la prévisibilité aux acteurs et d’être transparent sur les modalités d’évaluation de actes de séquençage haut débit ciblé en génétique somatique des cancers, la HAS a établi des principes d’évaluation détaillant les critères et modalités d’évaluation de ces actes en vue de leur remboursement.

La formalisation des présents principes d’évaluation s’est avérée nécessaire compte tenu du contexte particulier de ces évaluations qui présentent des spécificités à prendre en considération, mais toujours dans le respect des valeurs fondamentales de la HAS : rigueur scientifique, transparence et indépendance. L’objectif est d’assurer des décisions lisibles, reproductibles, équitables et cohérentes.

Ces principes d’évaluation définissent, pour chaque indication/groupe d'indications :

les modalités de primo-évaluation permettant notamment d’établir la composition initiale pertinente d’un panel de gènes remboursable ;

une procédure dynamique d’actualisation de la composition des panels de gènes remboursés précédemment définis.

Accéder aux principes d’évaluation .

Tests par amplification des acides nucléiques (TAAN), principalement multiplex, dans la prise en charge médicale des pathologies infectieuses

Enquête nationale de pratique

Cette enquête a permis de de caractériser finement l’utilisation des TAAN (principalement multiplex) pour la détection d’agents infectieux en France. Elle a particulièrement permis d’identifier les indications et les agents infectieux recherchés intégrés dans les panels utilisés en 2022 en France.

Il est nécessaire de déterminer la composition des panels d’agents infectieux intégrés dans les TAAN multiplex remboursables par l’Assurance maladie dont l’utilité clinique est prouvée dans la prise en charge des patients, que ce soit en ville, à l’hôpital, pour la population générale ou pour des populations spécifiques (par exemple : nourrissons, enfants, personnes âgées, personnes immunodéprimées...).

Accéder à l’enquête de pratique

Programme pluriannuel d’évaluations

Les modalités d’élaboration de cette priorisation sont détaillées dans le programme pluriannuel d’évaluations.

Au total, 18 groupes d’évaluation ont été définis, répartis en 6 vagues successives d’évaluation. Chaque vague comporte donc 3 évaluations portant différentes situations cliniques associées à des pathologies infectieuses.

Vagues	Indications
1ère vague	Infections respiratoires basses	Infections gastro-intestinales	Infections neuro-méningées
2ème vague	Infections respiratoires hautes	Personnes en situation de migration ou de retour de voyage	Sepsis
3ème vague	Vaginose, vaginite	Ulcérations génitales	Infections sexuellement transmissibles
4ème vague	Infections tissulaires sur implant	Infections intra-abdominales	Infections ostéo-articulaires
5ème vague	Infections cutanées	Kératites	Infections urinaires graves
6ème vague	Manifestations cliniques après piqûre de tiques	Suspicion d’orthopoxvirus	Bioterrorisme

Principes d’évaluation des TAAN multiplex pour la détection d’agents infectieux

Afin de donner de la prévisibilité aux acteurs et d’être transparent sur les modalités d’évaluation des TAAN multiplex pour la détection d’agents infectieux, la HAS a établi des principes d’évaluation détaillant les critères et modalités d’évaluation de ces actes en vue de leur remboursement.

Ces principes d’évaluation définissent, pour chaque indication/groupe d'indications :

les modalités de primo-évaluation permettant notamment d’établir les compositions initiales pertinentes de TAAN multiplex remboursables ;

une procédure dynamique d’actualisation des compositions des TAAN multiplex remboursés précédemment définis.

Accéder aux principes d’évaluation.

Actes de séquençage haut débit ciblé (panels de gènes) de génétique constitutionnelle (maladies rares, pharmacogénétique, oncogénétique)

Enquête nationale de pratique

Cette enquête a permis de de caractériser finement l’utilisation du séquençage haut débit ciblé en génétique constitutionnelle en France. Elle a particulièrement permis d’identifier les indications et les altérations géniques intégrées dans les panels utilisés en 2022 en France.

Mais au-delà de ces éléments qui vont permettre à la HAS de mener ses évaluations, le principal enseignement de cette enquête est la mise en évidence d’une hétérogénéité constitutionnelle des cancers en France. Cette hétérogénéité porte sur de multiples dimensions : composition des panels de gènes utilisés, indications du séquençage haut débit ciblé, place dans la stratégie de prise en charge…

L’enquête de pratique sera accessible à l’automne 2025.

Programme pluriannuel d’évaluation

Les modalités d’élaboration de cette priorisation sont détaillées dans le programme pluriannuel d’évaluation.

Au total, 85 groupes d’évaluation ont été définis, répartis en 29 vagues successives d’évaluation. Chaque vague comporte donc 3 évaluations portant sur des maladies rares (MR) sur une des indications requérant une analyse pharmacogénétique (PG) ou oncogénétique (prédisposition à un cancer héréditaire : OG).

Vagues	Indications
1ère vague	Cardiomyopathies héréditaires (MR)	Aminoacidopathies les plus fréquentes (MR)	Traitements oncologiques et soins de support dans les leucémies aigues (PG)
2ème vague	Maladies osseuses constitutionnelles (MR)	Surcharges en fer génétiques rares et hyperferritinémies génétiques sans surcharge en fer (MR)	Traitements oncologiques dans les tumeurs malignes solides (PG)
3ème vague	Myopathies et autres atteintes du muscle squelettique et de la jonction neuromusculaire (MR)	Autres maladies héréditaires du métabolisme (MR)	Traitements immunomodulateurs, immunosuppresseurs, et anti infectieux (PG)
4ème vague	Traitement de neuropsychiatrie (PG)	Traitement par Eliglustat (PG)
5ème vague	Troubles du rythme cardiaque héréditaires (MR)	Maladies auto inflammatoires et auto-immunes rares (MR)	Traitements à visée cardiovasculaire (antiagrégants plaquettaires, anticoagulants) (PG)
6ème vague	Maladies mitochondriales (MR)	Déficiences Intellectuelles syndromiques ou non syndromiques (MR)	Prédisposition héréditaire aux cancers du sein, de l’ovaire, de pancréas et de la prostate (OG)
7^ème vague	Mucoviscidose et affections liées à CFTR (MR)	Néphropathie tubulaire génétique (MR)	Prédisposition héréditaire aux cancers digestifs (OG)
8^èmevague	Diabètes et hyperinsulinisme (MR)	Maladies respiratoires rares (MR)	Prédisposition héréditaire aux tumeurs endocrines malignes (OG)
9^ème vague	Hyperlipidémie rare (MR)	Pathologies rares du métabolisme phospho-calcique ou de la minéralisation dentaire (MR)	Infertilité masculine (hors CFTR) (MR)
10^èmevague	Tumeurs endocrines bénignes (MR)	Ataxies héréditaires, dystonies et autres anomalies de mouvement héréditaires (MR)	Maladies génétiques rétiniennes rares (MR)
11^èmevague	Déficits immunitaires héréditaires et neutropénies chroniques (MR)	Pathologies de l’hémostase (MR)	Néphropathies kystiques (MR)
12^ème vague	Maladies constitutionnelles du globule rouge (MR)	Epilepsies (MR)	Maladie de Charcot-Marie-Tooth et désordres apparentés (MR)
13^ème vague	Syndrome de Marfan et maladies associées (MR)	Sclérose latérale amyotrophique avec ou sans démence fronto-temporale (MR)	Prédispositions héréditaires à d’autres tumeurs rares (OG)
14^ème vague	Syndrome d'Ehlers-Danlos (MR)	Surdités non syndromiques et syndromiques (MR)	Prédisposition héréditaire aux cancers du rein (OG)
15^ème vague	Obésités rares (MR)	Néphropathies indéterminées avec insuffisance rénale (MR)	Prédisposition héréditaire au mélanome malin et autres cancers cutanés (OG)
16^ème vague	Pancréatite héréditaire et idiopathique (MR)	Leucoencéphalopathies vasculaires (MR)	Prédisposition héréditaire aux hémopathies malignes familiales (OG)
17^èmevague	Troubles du spectre autistique (MR)	Anomalie du développement du rein et des voies urinaires, syndromique et non syndromique (MR)	Prédisposition héréditaire aux maladies cassantes (Maladie de Fanconi, Bloom, Ataxie-télangiectasie…) (OG)
18^ème vague	Pathologies sévères du foie à révélation pédiatrique et formes moins sévères (MR)	Affection psychiatrique à composante neurodéveloppementale (MR)	Malformations cérébrales (MR)
19^ème vague	Maladie de Rendu-Osler et Syndrome de malformation capillaire et malformation artério-veineuse (MR)	Variations du développement génital (MR)	Hypogonadismes hypogonadotropes (MR)
20^ème vague	Déficits hypophysaires syndromiques et non syndromiques (MR)	Néphropathie glomérulaire génétique (MR)	Maladies thyroïdiennes (MR)
21^ème vague	Anomalies du développement oculaire isolée ou syndromique/ Cataracte congénitale isolées ou syndromique/ Dystrophie cornéenne héréditaire isolée ou syndromique (MR)	Malformations sans déficience intellectuelle (MR)	Paraplégie spastique héréditaire (MR)
22^ème vague	Infertilité féminine (MR)	Thrombophilie héréditaire rare (MR)	Démence fronto-temporale (MR)
23^ème vague	Entéropathies congénitales du jeune enfant (MR)	Maladies liées à une dysrégulation du système du complément (MR)	Malformations cardiaques congénitales (MR)
24^èmevague	Pseudoxanthome élastique et maladies artérielles calcifiantes (MR)	Syndrome de restriction de croissance fœtale et post-natale (MR)	Maladie métabolique hépatique rare (MR)
25^ème vague	Hyperthermie maligne de l'anesthésie (MR)	Maladies génétiques rares des surrénales (MR)	Puberté précoce (MR)
26^ème vague	Leucodystrophie (MR)	Dysplasies et malformations vasculaires cérébrales (MR)	Syndromes avec croissance excessive (MR)
27^ème vague	Mosaïque cutanée (MR)	Neurodégénérescence avec surcharge cérébrale en fer (MR)	Albinisme (MR)
28^ème vague	Maladie d’Alzheimer du sujet jeune (<65 ans) (MR)	Syndrome de retard de croissance liées aux anomalies du gène SHOX (MR)	Anomalie du tube neural (MR)
29^ème vague	Neurocristopathies (MR)	Recherche de facteurs de risque de maladie thromboembolique veineuse (MR)

Principes d’évaluation des actes de séquençage haut débit ciblé en génétique constitutionnelle.

Afin de donner de la prévisibilité aux acteurs et d’être transparent sur les modalités d’évaluation de actes de séquençage haut débit ciblé en génétique constitutionnelle, la HAS a établi des principes d’évaluation détaillant les critères et modalités d’évaluation de ces actes en vue de leur remboursement.

Ces principes d’évaluation définissent, pour chaque indication/groupe d'indications :

les modalités de primo-évaluation permettant notamment d’établir la composition initiale pertinente d’un panel de gènes remboursable ;

une procédure dynamique d’actualisation de la composition des panels de gènes remboursés précédemment définis.

Compte tenu des spécificités de l’évaluation d’actes pharmacogénétiques, des principes d’évaluation spécifiques ont été produits, distinct de ceux de génétique constitutionnelle traitant des maladies rares et de l’oncogénétique.

Les principes d’évaluation génétique constitutionnelle et en pharmacogénétique seront mis en ligne à l’automne 2025.

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