LIBMELDY (atidarsagène autotemcel) - Leucodystrophie métachromatique (LDM)

Primo-inscription.

L'essentiel

Avis favorable au remboursement dans le traitement de la leucodystrophie métachromatique caractérisée par des mutations bialléliques du gène de l’arylsulfatase A (ARSA) entraînant une réduction de l’activité enzymatique de l’ARSA :

• Chez les enfants asymptomatiques, sans manifestation clinique de la maladie, que ce soit en termes d’atteinte motrice, cognitive et/ou comportementale, atteints de la forme infantile tardive (se manifestant avant 30 mois) ou juvénile précoce (se manifestant entre 30 mois et 6 ans inclus),
• Chez les enfants symptomatiques présentant des manifestations cliniques précoces de la maladie, qui ont conservé la capacité de marcher indépendamment et avant l’apparition du déclin cognitif, atteints de la forme juvénile précoce (se manifestant entre 30 mois et 6 ans inclus).

Quel progrès ?

Un progrès thérapeutique dans la prise en charge.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

Compte-tenu

• de l’efficacité observée :
  • en termes de motricité sur le score GMFM à 2 ans avec une différence de 65,4% chez les enfants asymptomatiques, sans manifestation clinique de la maladie, atteints de la forme infantile tardive (se manifestant avant 30 mois) et de 46,1% chez les enfants asymptomatiques, sans manifestation clinique de la maladie, atteints de la forme juvénile précoce (se manifestant entre 30 mois et 6 ans inclus) par rapport à la cohorte d’histoire naturelle,
  • sur l’augmentation observée de l’activité ARSA à 2 ans (second co-critère de jugement principal):
    • avec une activité multipliée par 8,6 (IC95%= [3,9 ; 19,2]) chez les enfants atteints de la forme infantile tardive,
    • avec une activité multipliée par 7,3 (IC95%= [3,6 ; 14,9]) chez les enfants atteints de la forme juvénile précoce
  • et sur la cognition évaluée avec les échelles de QI, chez les enfants asymptomatiques, sans manifestation clinique de la maladie, atteints de la forme infantile tardive (se manifestant avant 30 mois) ou juvénile précoce (se manifestant entre 30 mois et 6 ans inclus),
  • mais avec un bénéfice moindre chez les enfants symptomatiques, présentant des manifestations cliniques précoces de la maladie, atteints de la forme juvénile précoce.
• des données de tolérance avec un suivi limité (données uniquement sur 29 enfants traités pour la forme fraiche avec un suivi médian < 10 ans (min-max : 0,6 - 11 ans) et seulement 10 enfants traités pour la forme cryoconservée commercialisée avec un suivi médian de 2,6 ans (min-max : 2,0-3,9 ans)) avec des signaux relatifs à l’immunisation, et du risque important potentiel identifié au PGR sur la malignité associée à l’oncogenèse d’insertion,
• des contraintes liées au circuit de fabrication et d’administration avec notamment des évènements indésirables liés au conditionnement au busulfan,

LIBMELDY (atidarsagène autotemcel) constitue un traitement de première intention chez les enfants atteints de leucodystrophie métachromatique caractérisée par des mutations bialléliques du gène de l’arylsulfatase A entraînant une réduction de l’activité enzymatique de l’ARSA :

• asymptomatiques, sans manifestation clinique de la maladie, que ce soit en termes d’atteinte motrice, cognitive et/ou comportementale, atteints de la forme infantile tardive (se manifestant avant 30 mois) ou juvénile précoce (se manifestant entre 30 mois et 6 ans inclus)
• symptomatiques, présentant des manifestations cliniques précoces de la maladie, qui ont conservé la capacité de marcher indépendamment et avant l’apparition du déclin cognitif, atteints de la forme juvénile précoce (se manifestant entre 30 mois et 6 ans inclus).

Il est rappelé que le traitement par LIBMELDY (atidarsagène autotemcel) doit impérativement être réalisé avant que la maladie n’entre dans sa phase de progression rapide et que l’éligibilité au traitement doit être évaluée au moyen d’un examen neurologique complet, d’une évaluation des fonctions motrices et d’une évaluation neurocognitive, en fonction de l’âge du patient. L’absence de détérioration de l’état clinique du patient doit par ailleurs être réévaluée avant le début du prélèvement cellulaire et le début du conditionnement.

L’ensemble des étapes de la procédure, y compris l’absence de contre-indications à la greffe (éligibilité à la greffe), de mobilisation et d’aphérèse, de conditionnement pré-traitement doivent être strictement respectées, pour maximiser la prise de greffe.

Considérant les incertitudes (en termes de maintien de l’efficacité et de tolérance), de l’usage strictement limité à une population restreinte ainsi que la complexité de mise en œuvre du traitement :

• La décision de traitement par LIBMELDY (atidarsagène autotemcel) doit être discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire en présence de professionnels du centre de référence ayant l’expérience de l’allogreffe de moelle et de la thérapie génique dans les leucodystrophies métachromatiques.
• La prescription de LIBMELDY (atidarsagène autotemcel) et son administration doivent être réservée au seul centre de référence qualifié, par un/des médecin(s) expérimenté(s) dans la greffe de CSH et dans le traitement des patients atteints de leucodystrophie métachromatique, conformément aux exigences du RCP et selon avis d’expert.

Par ailleurs, la Commission souligne l’importance de la bonne information des patients et de leur famille et en particulier sur :

• les incertitudes sur le maintien de l’efficacité à moyen et long terme,
• les incertitudes sur la tolérance dont le risque potentiel d’immunisation et d’oncogénèse insertionnelle dans un contexte où le recul médian de suivi sous LIBMELDY (atidarsagène autotemcel) est limité et porte sur un faible effectif,
• l’impact sur la fertilité du traitement par LIBMELDY (atidarsagène autotemcel) en lien avec l’administration de busulfan à l’étape du conditionnement.

Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et le Plan de Gestion des Risques (PGR) doivent être respectés. Une surveillance particulière pendant et après le traitement est requise.

Selon le RCP, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière des anticorps anti-ARSA avant le traitement et jusqu’à 15 ans post-traitement. Le risque théorique de leucémie ou de lymphome après traitement par LIBMELDY doit être également surveillé.

Par ailleurs, il est rappelé que l’AMM actuelle de LIBMELDY n’inclut pas les patients atteints de la forme juvénile tardive (qui se déclare généralement après l’âge de 7 ans), aucune donnée n’est disponible à ce jour dans cette population.

Recommandations particulières

Recommandations particulières au vu des exigences de qualité et de sécurité des soins liées au médicament

La Commission maintient ses recommandations relatives à la prise en charge du médicament formulées dans son avis d’inscription du 21 avril 2021 à savoir que compte tenu de la complexité de la procédure de thérapie génique de LIBMELDY (atidarsagène autotemcel), de son usage strictement limité à une population restreinte de patients atteints de LDM et des incertitudes en termes de maintien de son efficacité et de sa tolérance au long cours :

• La décision de traitement par LIBMELDY (atidarsagène autotemcel) doit être discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire en présence de professionnels du centre de référence ayant l’expérience de l’allogreffe de moelle et de la thérapie génique dans les leucodystrophies métachromatiques.
• La prescription de LIBMELDY (atidarsagène autotemcel) et son administration doivent être réservées au centre de référence qualifié, par un/des médecin(s) expérimenté(s) dans la greffe de CSH et dans le traitement des patients atteints de leucodystrophie métachromatique, conformément aux exigences du RCP et selon avis d’expert.

Dans ce contexte, la Commission souligne l’importance d’une prise en charge globale (incluant notamment les déplacements et les hébergements à proximité des établissements de santé qualifiés, lorsque nécessaire).

Autres demandes

La Commission attire l’attention sur l’intérêt pour les patients et leurs aidants, de disposer d’une information adaptée à la complexité de la procédure de thérapie génique et aux risques encourus par le patient.

Avis économique

Ce produit a fait l'objet d'un avis économique rendu par la Commission d'évaluation économique et de santé publique le 11/02/2025.

L’avis économique porte sur une indication superposable à celle demandée au remboursement, à savoir les patients atteints de leucodystrophie métachromatique (LDM) caractérisée par des mutations bialléliques du gène de l’arylsulfatase A (ARSA) entraînant une réduction de l’activité enzymatique de l’ARSA chez les enfants atteints de la forme infantile tardive ou juvénile précoce, sans manifestations cliniques de la maladie et chez les enfants atteints de la forme juvénile précoce, présentant des manifestations cliniques précoces de la maladie, qui ont conservé la capacité de marcher indépendamment et avant l’apparition du déclin cognitif.

La CEESP a été en mesure de conclure sur le niveau d’efficience du produit. Sous les hypothèses de l’industriel, sur un horizon de 30 ans, les résultats sont différents selon la sous-population analysée :

• dans la sous-population infantile tardive asymptomatique, atidarsagène automcel est associé à un gain de 11,7 années de vie (AV) par rapport aux meilleurs soins de support, pour un coût plus élevé (2 258 700 €). Le RDCR est estimé à 193 635 €/AVG ;
• dans la sous-population juvénile précoce asymptomatique, atidarsagène automcel est associé à un gain de 9,4 AV par rapport aux meilleurs soins de support, pour un coût plus élevé (2 276 695 €). Le RDCR est estimé à 242 660 €/AVG ;
• dans la sous-population juvénile précoce paucisymptomatique, atidarsagène automcel est associé à un gain de 4,9 AV par rapport aux meilleurs soins de support, pour un coût plus élevé (2 902 299 €). Le RDCR est estimé à 593 472 €/AVG.

L’impact budgétaire associé à l’introduction d’atidarsagène automcel représente une augmentation des dépenses de l’assurance maladie dans l’indication de 2 510%, pour une population rejointe de 17,5 patients cumulés sur 5 ans.

> LIBMELDY - Avis économique (pdf)