ELIQUIS (apixaban) - Evénements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans

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L'essentiel

Avis favorable au remboursement dans l’indication de l’AMM : « Traitement des événements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans ».

Quel progrès ?

Pas de progrès dans la stratégie de prise en charge.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

L’objectif de la prise en charge de la MTEV pédiatrique est de :

• Traiter l’événement thromboembolique veineux et prévenir les récidives précoces et tardives,
• Prévenir la progression de l’événement thrombotique (telle que l’embolie pulmonaire), les complications (telles que le syndrome post-thrombotique) et la mortalité,
• Et préserver le capital veineux central chez les enfants atteints d’une maladie chronique.

À ce jour, la prise en charge des thromboses veineuses chez l’enfant s’appuie principalement sur trois publications de référence issues des années 2010, émanant respectivement de la British Society for Haematology (Chalmers 2011), de l’American College of Chest Physicians (Monagle 2012) et de l’American Society of Hematology (Monagle 2018). Néanmoins, le niveau de preuve reste globalement faible, ces recommandations reposant en grande partie sur des études menées chez l’adulte et sur l’avis d’experts.

A noter que ces recommandations, dont les plus récentes datent de 2018, ne positionnent pas les anticoagulants d’action direct (AOD) qui ont obtenu une AMM postérieurement à leurs publications. Elles évoquent la possibilité de les utiliser notamment chez les adolescents (même positionnement que les HBPM) mais déconseillent leur utilisation en néonatologie en l’absence de données.

Selon ces recommandations, chez les enfants hémodynamiquement stables, un traitement initial par un anticoagulant parentéral est recommandé avec une mise en place rapide. Il repose sur une héparine de bas poids moléculaire (HBPM par voie SC), qui constitue actuellement le traitement de référence, ou une héparine non fractionnée (HNF par voie SC ou IV) qui est avant tout utilisée dans des contextes chirurgicaux. Le fondaparinux (par voie SC) est utilisé dans certains pays, mais son utilisation n’est pas répandue au niveau international. Le traitement anticoagulant peut être ensuite poursuivi par une HBPM ou un antivitamine K (AVK par voie orale), avec une durée de traitement définie au cas par cas en fonction de la situation clinique, de l’âge du patient, et après évaluation du bénéfice par rapport au risque de saignement.

Les durées de traitement recommandées sont de 3 mois en cas de thrombose provoquée si le facteur de risque transitoire est résolu ; dans le cas contraire le traitement anticoagulant sera poursuivi tant que le facteur de risque persiste. En cas de thrombose non provoquée, la durée de traitement est de 6 à 12 mois. La période est indéfinie en cas de thrombose non provoquée récidivante.

Chez les enfants atteints d’une MTEV confirmée associée à un cathéter, les recommandations suggèrent de laisser en place les dispositifs d'accès veineux centraux ou les cathéters veineux ombilicaux s’ils sont cliniquement nécessaires ou fonctionnels, et de débuter un traitement anticoagulant. S’ils ne sont plus fonctionnels ou cliniquement nécessaires, il est recommandé de les retirer après 3 à 5 jours de traitement anticoagulant. L'anticoagulation initiale repose sur une HBPM ou une HNF, poursuivie par une HBPM avec une durée totale de traitement comprise entre 6 semaines et 3 mois. 

Les traitements anticoagulants parentéraux disponibles à ce jour (HBPM, HNF) ne disposent pas d’une AMM pour un usage pédiatrique dans le traitement des ETEV, à l’exception de la daltéparine (non remboursée). Les AVK ont quant à eux une AMM pour toutes les tranches d’âge. Néanmoins l’utilisation de ces traitements, recommandés pour la poursuite du traitement anticoagulant (HBPM, AVK), est peu adaptée à la population pédiatrique puisqu’ils nécessitent des injections répétées et/ou un suivi biologique régulier, en particulier avec les AVK (nombreuses interactions médicamenteuses et alimentaires, infections intercurrentes, qui entraînent des variations de l'INR). A noter que seule la spécialité WARFARINE 1 mg/mL (AVK) est disponible en présentation adaptée aux jeunes enfants (suspension buvable) mais uniquement par le biais d’une autorisation d’accès compassionnel (AAC).

A noter également que les héparines et les AVK disposent à ce jour d’un agent de réversion.

Concernant les AOD, deux ont une AMM dans la MTEV en pédiatrie depuis janvier 2021 : XARELTO (rivaroxaban), évalué par la CT le 2 juin 2021 et remboursé à ce jour, et PRADAXA (dabigatran), non remboursé. Contrairement aux AVK, les AOD ne nécessitent pas de surveillance de l’anticoagulation en routine ni de contrôle biologique. Néanmoins on ne dispose à ce jour pas d’antidote spécifique pour XARELTO (rivaroxaban), le seul AOD disponible en présentations adaptées et remboursé en France dans cette indication.

Dans le périmètre du remboursement :

Dans la prise en charge des événements thromboemboliques veineux dans la population pédiatrique, la spécialité ELIQUIS (apixaban) représente une nouvelle option thérapeutique indiquée à partir de l’âge de 28 jours et en relai d’un traitement anticoagulant initial par voie parentérale d'au moins 5 jours

Le RCP d’ELIQUIS (apixaban) doit être respecté. Le poids de l’enfant doit être surveillé et la dose régulièrement réévaluée afin de s’assurer du maintien de la dose thérapeutique. La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement par rapport au risque d'hémorragie.

La Commission rappelle que l’absence de nécessité en pratique courante de mesurer le degré d’anticoagulation sous AOD ne doit pas entraîner un moindre suivi clinique de ces patients. Comme avec tout anticoagulant, les patients traités par apixaban doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Il n’existe pour l’instant pas d’agent de réversion spécifique disponible en cas de surdosage.

On ne dispose pas à ce jour de donnée clinique permettant de situer l’apixaban par rapport au rivaroxaban, et les données de l’étude CV185325 suggérant une efficacité similaire à celle d’une anticoagulation standard par héparine et/ou AVK mais un risque plus élevé d’hémorragies mineures sont d’un trop faible niveau de preuve pour permettre toute conclusion. A noter que les dernières recommandations issues de sociétés savantes concernant la prise en charge des ETEV de l’enfant ont été publiées antérieurement à l’octroi de l’AMM de ces deux AOD.

La Commission souligne néanmoins l’utilité de la mise à disposition de ce second AOD chez les enfants d’un poids inférieur à 12 kg du fait d’une administration en 2 prises quotidiennes en comparaison au rivaroxaban qui s’administre en 3 prises (toutes les 8 heures). Chez les enfants d’un poids supérieur à 30 kg, le rivaroxaban présente quant à lui l’avantage d’une seule prise quotidienne.

Recommandations particulières

Compte tenu du risque hémorragique et de la nécessité d’un suivi clinique rapproché des enfants atteints de maladie thromboembolique veineuse (adaptation des doses et de la fréquence d’administration selon le poids, adhésion thérapeutique, antagonisation en cas de saignement grave), la Commission recommande une prescription initiale hospitalière d’ELIQUIS (apixaban) pour la population pédiatrique de moins de 12 ans, avec une éducation thérapeutique spécifique réalisée par une équipe pluridisciplinaire.