DARZALEX (daratumumab) - Myélome multiple

Le service médical rendu par DARZALEX 1 800 mg (daratumumab), solution injectable, en association avec le bortézomib, au lénalidomide et à la dexaméthasone en phase d’induction et consolidation suivi d’une phase d’entretien en association avec le lénalidomide (protocole D-VRd/D-R), est important dans l’indication de l’AMM.

Compte tenu :

• de la démonstration de la supériorité de l’association DARZALEX (daratumumab) + bortézomib + lénalidomide + dexaméthasone en phase d’induction et consolidation suivi de l’association DARZALEX (daratumumab) + lénalidomide en phase d’entretien (protocole D-VRd/D-R) par rapport à l’association bortézomib + lénalidomide + dexaméthasone en phase d’induction et consolidation suivi par lénalidomide seul en phase d’entretien (protocole VRd/R), dans une étude de phase III randomisée en ouvert, en termes de survie sans progression (SSP) évaluée par un algorithme informatique, avec :
  • un HR = 0,42 (IC95% = [0,30 ; 0,59] ; p<0,0001),
  • des médianes de SSP non atteintes dans les deux groupes,
  • et des taux de SSP à 48 mois respectives de 84,3 % vs 67,7 % soit une différence de 16,6 % ;
• du taux de réponses complètes ou meilleures (RC + RCs) de 87,9 % (IC95% = [84,0 ; 91,1]) dans le groupe D-VRd/D-R et de 70,1 % (IC95% = [65,0 ; 74,8]) dans le groupe VRd/R avec un OR = 3,13 ([2,11 ; 4,65] ; p < 0,0001) ;
• du taux de MRD négative au seuil 10-5 chez les patients avec une réponse complète de 75,2 % (IC95% = [70,4 ; 79,6]) dans le groupe D-VRd/D-R et de 47,5 % (IC95% = [42,2 ; 52,8]) dans le groupe VRd/R avec un OR = 3,40 [2,47 ; 4,69] ; p < 0,0001) ;

et malgré :

• un objectif et un schéma d’étude ne permettant pas d’isoler l’éventuel apport thérapeutique de l’ajout du DARZALEX (daratumumab) entre les différentes séquences : phase d’induction, de greffe et de consolidation, de la phase d’entretien compte tenu de l’absence de randomisation avant cette dernière phase. De plus, dans le contexte de la phase d’entretien où le traitement peut s’étendre sur le long terme, il est important de noter que, le profil de tolérance du protocole D-VRd/D-R se distingue de celui du protocole VRd/R par une proportion numériquement plus élevée d’événements indésirables graves (38,8 % contre 26,0 %). Ces EIG étaient majoritairement des infections, survenant chez 22,7 % des patients du groupe D-VRd/D-R, contre 13,0 % pour ceux du groupe VRd en phase d’entretien ;
• la réalisation en ouvert de l’étude ;
• un amendement jugé important au plan d’analyse statistique ayant porté sur la procédure hiérarchique des tests statistiques (amendement du 30/08/2023), postérieurement à la date de cut-off (01/08/2023). Ces modifications sont préjudiciables à la validité interne de l’étude et donc à la qualité de la démonstration, car elles suggèrent des changements au vu des données donc possiblement dictés par celles-ci ;
• une possible hétérogénéité d’effet selon l’âge : il est observé un effet du traitement plus important dans le sous-groupe des patients âgés de moins de 65 ans ;
• que le comparateur (VRd/R) ne soit pas le plus cliniquement pertinent au regard de la pratique actuelle, en effet ce comparateur est peu utilisé en pratique courante ;
• l’impossibilité de quantifier l’apport de cette association par rapport au protocole D-VTd en raison d’un développement concomitant ;
• l’absence de conclusion formelle pouvant être tirée de l’analyse descriptive de la survie globale, en l’état actuel des données ;
• l’absence de conclusion formelle pouvant être tirée des données de qualité de vie (critère exploratoire) ;
• le profil de tolérance du protocole D-VRd/D-R par rapport au protocole VRd/R, marqué par un surcroît d’EI de grades 3 ou 4 (91,5 % versus 85,6 %) et d’EI graves (57,0 % versus 49,3 %) ;

la Commission considère que DARZALEX 1 800 mg (daratumumab), solution injectable, en association au bortézomib, au lénalidomide et à la dexaméthasone en traitement d’induction et de consolidation, suivi par un traitement d’entretien par l’association de DARZALEX (daratumumab) et du lénalidomide (protocole D-VRd/D-R), apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport à l’association du bortézomib, du lénalidomide et de la dexaméthasone en traitement d’induction et de consolidation suivi par un traitement d’entretien par du lénalidomide seul (protocole VRd/R).