Séquençage haut débit ciblé des panels de gènes en pharmacogénétique des traitements d’oncologie et des soins de support des leucémies aiguës – Recherche des variants génétiques constitutionnels

Objectif

L’objectif de cette évaluation était de déterminer l’intérêt médical du séquençage haut débit ciblé (SHD) des panels de gènes afin d’identifier les variants génétiques impliqués dans la pharmacogénétique des traitements des leucémies aiguës et des soins de support. Il s'agissait de définir :

• la composition des panels de gènes d’intérêt à séquencer et à analyser par SHD (à partir d’un prélèvement sanguin) ;
• la pertinence du recours aux analyses de panels de gènes par SHD au regard d‘autres techniques utilisées ;
• la place des analyses de panels de gènes dans la stratégie de prise en charge thérapeutique des leucémies aiguës.

Méthode

La méthode utilisée pour la présente évaluation a reposé sur :

• une analyse critique de la littérature identifiée par une recherche systématique et sélectionnée sur des critères explicites ;
• la consultation de la base de données PharmGKB ;
• le recueil de l’opinion d’experts professionnels de santé ;
• le recueil du point de vue collectif des organismes professionnels, des associations de patients et d’usagers concernés par le sujet, ainsi que le recueil des remarques des institutions publiques de santé.

Résultats - Conclusions

Considérant l’ensemble des éléments recueillis et analysés, la Haute Autorité de santé estime que l’acte de séquençage haut débit ciblé des panels de gènes est justifié dans les situations suivantes :

Mise en place d’un traitement par thiopuriniques, dans le cadre d’un diagnostic confirmé de leucémie aigüe :

L’analyse d’un panel de gènes ciblé est à réaliser en pré-thérapeutique, en phase de post-induction chez les patients nécessitant un traitement par thiopuriniques dans le cadre d’une chimiothérapie de consolidation ou d’entretien. Les deux gènes concernés sont TPMT, NUDT15 : pour le traitement avec la mercaptopurine (population adulte et pédiatrique) et la thioguanine (population pédiatrique uniquement).

Cette liste de gènes est susceptible d’évoluer en fonction des futures évaluations de la HAS.

Mise en place des soins de support dans le cadre d’un diagnostic confirmé de leucémie aigüe :

L’analyse d’un panel de gènes ciblé pour les soins de support peut être réalisée de manière optionnelle avant ou après l’initiation d’une chimiothérapie, notamment en cas d’antécédent ou de survenue de toxicité inhabituelle (grade I à III) consécutive à la prise du médicament de support concerné. Les gènes et les médicaments concernés, ainsi que les populations correspondantes, sont les suivants :

• CYP2D6 pour le traitement avec la codéine et le tramadol (population adulte et pédiatrique) ;
• CYP2D6 pour le traitement avec l’ondansétron et le tropisétron (population adulte uniquement) ;
• CYP2C19 pour le traitement des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) (population adulte et pédiatrique) ;
• CYP2C9 pour le traitement avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (population adulte uniquement).

Cette liste de gènes est susceptible d’évoluer en fonction des futures évaluations de la HAS. 

Concernant la pertinence du recours aux analyses de panels de gènes par NGS par rapport aux autres techniques :

Il n’existe pas de preuves formelles dans la littérature analysée attestant de la supériorité du SHD, en termes de rendement diagnostique par rapport aux techniques ciblées de discrimination allélique (telles que la PCR ou le séquençage Sanger), la HAS laisse aux laboratoires le choix de la technique la mieux adaptée à leur organisation.

Concernant les conditions de réalisation :

La HAS rappelle qu’il existe un cadre juridique pour les analyses par panels de gènes (lois de bioéthique, autorisations d’activité des laboratoires et agréments des professionnels de santé).

Elle préconise, par ailleurs, eu égard au contexte clinique de cette pathologie :

• de réaliser ces analyses dans des laboratoires ayant développé une expertise en pharmacogénétique ;
• de s’assurer à ce que les prescripteurs travaillent dans un cadre pluridisciplinaire en collaboration avec ces laboratoires et qu’ils fassent appel, le cas échéant, à l'expertise de la société savante Réseau national de pharmacogénétique (RNPGx) ;
• de veiller à la restitution des résultats dans un délai raisonnable afin de permettre une prise en charge avec le bon médicament et la bonne posologie.