Séquençage haut débit ciblant un panel de gènes dans la prise en charge médicale des aminoacidopathies les plus fréquentes - rapport d'évaluation

Origine et enjeux d’évaluation

La Direction générale de l’offre de soins (DGOS) a demandé à la HAS d’évaluer l’intérêt du séquençage haut débit (NGS) dans le cadre du transfert de dix actes du Référentiel des actes innovants hors nomenclature (RIHN) vers la Liste des actes et prestations (LAP) remboursés par l’Assurance maladie. Parmi ces actes figure le séquençage haut débit de panels de gènes en génétique constitutionnelle post-natale.

Le présent travail s’inscrit dans le cadre du volet maladies rares, il a débuté entre autres par l’évaluation des aminoacidopathies, considérées comme prioritaires à la suite d’une enquête de pratique menée par la HAS auprès de professionnels de santé.

L’évaluation réalisée en réponse à cette demande a pour but d’identifier, chez le cas index, les gènes à inclure dans un panel pour le diagnostic moléculaire des aminoacidopathies par NGS ; de définir la place du NGS dans la stratégie de prise en charge des aminoacidopathies dans le contexte des soins courants ; d’évaluer la pertinence de l’utilisation du NGS par rapport au séquençage Sanger.

La présente évaluation n’a pas pour objectif de définir les conditions de réalisation du NGS ciblé d’un panel de gènes.

Périmètre et méthode d’évaluation

La demande de la DGOS, l’analyse du contexte de soins, l’analyse des réponses obtenues grâce à l’enquête de pratique réalisée par la HAS auprès de la filière G2M, et particulièrement le processus de priorisation des situations cliniques qui s’est ensuivi, ont permis d’identifier trois critères de sélection des indications à évaluer, à savoir : les aminoacidopathies les plus fréquentes, les aminoacidopathies pour lesquelles il existe un PNDS et celles pour lesquelles un test génétique « quel qu’il soit » présente une utilité clinique.

Cette évaluation s’est appuyée sur la conduite d’une revue systématique de la littérature (2018-2025) ainsi que sur le recueil de l’opinion argumentée des professionnels de santé qui ont été consultés comme experts ou comme parties prenantes.

Résultats et conclusions

• Il existe une concordance positive parfaite des tests NGS et Sanger pour le diagnostic des aminoacidopathies.
• Pour être inclus dans un panel de gènes, un gène doit présenter une association au moins forte avec la maladie selon les bases de données ClinGen ou PanelApp (Royame-Uni) et doit être impliqué dans le diagnostic différentiel à l’issue duquel la prise en charge thérapeutique est adaptée.
• Le NGS constitue un outil de choix pour le diagnostic des aminoacidopathies, le diagnostic différentiel et l’orientation de la décision clinique.
• Le NGS améliore les délais de rendu à l’échelle du laboratoire.
• Le NGS s’adapte facilement aux avancées scientifiques grâce à la mise à jour rapide des panels.
• Le NGS est préféré à la méthode de séquençage Sanger pour l’analyse d’un ou deux gènes comportant de nombreux exons.
• Il est nécessaire de constituer un réseau national d’experts pour assurer l’interprétation des données. Pour cela, les experts doivent bénéficier d’équipements adaptés et doivent être formés à l’utilisation de ces outils.

Composition des panels

Hyperphénylalaninémies

• PAH, PTS, GCH1, PCBD1, QDPR, SPR, DNAJC12.

Troubles du cycle de l’urée

• OTC, ASS1, ASL, CPS1, SLC25A13, SLC7A7, NAGS, ARG1, SLC25A15, CA5A.

Leucinose

• BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD, BCAT2, PPM1K.

Tyrosinémie de type 1

• FAH, GSTZ1.

Homocystinurie par déficit en CBS

• CBS.

La HAS précise que les gènes analysés comprennent les régions codantes (exons) des transcrits identifiés comme impliqués dans les processus pathologiques, les jonctions exons codants-introns et, si nécessaire, les régions non codantes comprenant des variants pathogènes connus.

Place dans la stratégie diagnostique

Les panels NGS sont indiqués chez les patients :

• Avec une anomalie biologique laissant suspecter une étiologie génétique.
• Pour lesquels l’évaluation clinique initiale n’a pas permis d’établir un diagnostic précis en raison d’un tableau atypique ou incomplet. 
• Pour lesquels une atteinte multigénique est envisageable. En effet, NGS permet une analyse simultanée de plusieurs gènes impliqués dans des tableaux cliniques proches ou chevauchants.

Préconisation de réalisation

• L’analyse par panel de gènes doit être réalisée conformément à l’encadrement juridique prévu à cet effet (en particulier, les lois de bioéthique et leurs décrets d’application).
• Les laboratoires doivent ainsi être autorisés par les ARS à réaliser ces actes et les praticiens agréés par l’Agence de la biomédecine.
• La HAS souligne la nécessité de réaliser les analyses de panels de gènes dans des laboratoires ayant développé une expertise dans les indications considérées et étant en lien avec les centres de référence maladies rares correspondant à ces indications.
• La HAS recommande que les prescripteurs possèdent des compétences en génétique ainsi qu'une bonne connaissance des aminoacidopathies. Ces prescripteurs doivent exercer en lien avec des centres experts, notamment ceux de la filière G2M.
• Il est préconisé que les analyses réalisées au sein d’une même famille soient centralisées dans le laboratoire ayant initié l’analyse pour le cas index afin de favoriser une interprétation actualisée et précise des résultats.
• Il est préconisé que le patient et son entourage soient clairement informés des résultats obtenus à l’issue d’une analyse par panel de gènes afin qu’ils soient en mesure de prendre une décision éclairée quant à la suite de la prise en charge. Les modalités de prescription, de rendu et d’information, y compris de la parentèle, de ces examens sont réglementés – R.1131-3 et R.1131-4, R.1131-4-1, R.1131-4-2.
• ll est préconisé que les résultats de l’analyse soient rendus dans un délai raisonnable afin de limiter l’attente des patients et de permettre une prise en charge précoce et adaptée à la pathologie identifiée.