Séquençage haut débit ciblé des panels de gènes en pharmacogénétique des traitements des tumeurs malignes solides – Rapport d'évaluation
Périmètre
Le périmètre d’évaluation consistait à définir les gènes et les variants génétiques d’intérêt à rechercher ainsi qu’à préciser la place du SHD dans la stratégie de prise en charge médicale des patients atteints de tumeurs malignes.
Méthode
La méthode d’évaluation repose sur une analyse de la littérature scientifique et des documents de référence disponibles. Elle intègre également les avis d’experts ainsi que les contributions des parties prenantes concernées.
Résultats - Conclusions
Considérant l’ensemble des éléments recueillis et analysés, la Haute Autorité de santé estime que l’acte de séquençage haut débit ciblé du gène ou des panels de gènes en pharmacogénétique réalisé chez des patients présentant une tumeur maligne solide est justifiée dans les situations suivantes :
1. Dans le cadre d’une chimiothérapie par irinotécan ou irinotécan liposomal pégylé, administré seul ou en association avec d’autres agents de thérapie ciblée hors fluoropyrimidines chez la population adulte et pédiatrique :
L’analyse du gène UGT1A1 permet d’identifier les variants génétiques constitutionnels (allèles *28 et *6) associés à l'assimilation ou à la transformation/dégradation de l’irinotécan chez tous les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique.
Le recours à l’analyse pharmacogénétique par génotypage est indispensable, avant l’instauration du traitement lorsque la dose prévue d’irinotécan est supérieure ou égale à 180 mg/m², afin de prévenir les toxicités sévères notamment hématologique (neutropénie) et digestives (diarrhées). Lorsque la dose prévue est inférieure à 180 mg/m², un phénotypage reposant sur le dosage de la bilirubinémie totale et libre à jeun est préconisé. En cas d’anomalie de ce phénotypage, un recours secondaire au génotypage peut être envisagé.
2. Dans le cadre d’une chimiothérapie par fluoropyrimidines (capécitabine, 5-fluorouracile), administrée seule ou en association avec d’autres agents de chimiothérapie ou de thérapie ciblée hors irinotécan, chez la population adulte et pédiatrique
L’analyse du gène DPYD permet d’identifier les variants génétiques (allèles DPYD*2A, DPYD*13 et c.2846A>T) associés à l'assimilation ou à la transformation/dégradation des fluoropyrimidines chez les patients traités pour un cancer colorectal (en situation adjuvante), un cancer de l'estomac, un cancer de l'œsophage, un cancer de l'ovaire, un cancer du sein, un cancer ORL, un cancer de l’anus, un cancer du rectum, ou un cancer des voies biliaires.
Un phénotypage par dosage de l'uracilémie (détection d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, DPD) est obligatoire en première intention, avant l’instauration d’un traitement par fluoropyrimidines conformément aux recommandations conjointes actuelles de la Haute Autorité de santé et de l’Institut national du cancer (rapport publié en 2018, mis à jour en 2023[1]).
Le recours à l’analyse pharmacogénétique par génotypage, est possible uniquement en deuxième intention, chez les patients présentant un phénotype anormal (uracilémie supérieure ou égale à 16 ng/ml et moins de 150 ng/ml) et/ou des toxicités post-thérapeutiques sévères ou inhabituelles.
3. Dans le cadre d’un traitement par tamoxifène, chez les patientes atteintes d’un cancer du sein hormonodépendant, le recours systématique à l’analyse pharmacogénétique par génotypage du gène CYP2D6, pour lequel une association forte avec tamoxifène est établie, n’est pas justifiée en l’état actuel des connaissances. Toutefois, un génotypage peut être envisagé, à titre optionnel et au cas par cas, en pré ou en post-thérapeutique.
L’analyse du gène CYP2D6 peut être réalisée de manière optionnelle, avant ou après l’instauration du traitement, chez les patientes pour lesquelles un diagnostic de cancer du sein hormonodépendant a été confirmé, notamment dans les situations suivantes :
- en cas de polymédication incluant des inhibiteurs du CYP2D6, tels que la fluoxétine ou la paroxétine ;
- chez des patientes présentant des comorbidités ;
- en cas de suspicion d’un phénotype de métaboliseur lent, notamment au regard d’antécédents de réponse inhabituelle à des traitements métabolisés par le CYP2D6;
- chez les patientes présentant une toxicité sévère inattendue après la mise sous traitement par tamoxifène.
Les principaux variants pouvant être recherchés sont les allèles *2, *3, *4, *5, *6, *9, *10, *17, *29, *41, ainsi que les duplications du gène.
Concernant l’analyse des gènes, la HAS précise que celle-ci doit comprendre les régions codantes et leurs jonctions, ainsi que certaines régions non codantes si nécessaire.
Concernant la pertinence du recours aux analyses de panels de gènes par SHD, en l’absence de preuve de supériorité du SHD par rapport aux techniques ciblées de discrimination allélique, la HAS recommande d’analyser les gènes ou les panels de gènes pour lesquels une association forte avec les médicaments est établie, tout en laissant aux laboratoires le choix de la technique la plus adaptée à leur organisation.
[1] Haute Autorité de santé, Institut national du cancer. Recherche de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase en vue de prévenir certaines toxicités sévères survenant sous traitement comportant des fluoropyrimidines. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2018.
